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《中國藥典》2015年版,通則9205 藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則

更新日期:2019-10-10 13:43:34 點擊率:

《中國藥典》2015年版,通則9205 藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則.PDF  


     本指導原則是用于指導藥品微生物檢驗用的潔凈室等受控環境微生物污染情況的監測和控制。

    藥品潔凈實驗室是指用于藥品無菌或微生物檢驗用的潔凈實驗室、隔離系統及其它受控環境。藥品潔凈實驗室的潔凈級別按空氣懸浮粒子大小和數量的不同參考現行藥品生產質量管理規范分為 A、B、C、D 4 個級別。為維持藥品潔凈實驗室操作環境的穩定性、確保藥品質量安全及檢測結果的準確性,應對藥品潔凈實驗室進行微生物監測和控制, 使受控環境維持可接受的微生物污染風險水平。

    本指導原則包括人員要求、初次使用的潔凈實驗室參數確認、微生物監測方法、監測頻次及監測項目、監測標準、警戒限和糾偏限、數據分析及偏差處理、微生物鑒定和微生物控制。

    人員

    從事藥品潔凈實驗室微生物監測和控制的人員應符合現行《中國藥典》通則中藥品微生物實驗室質量管理指導原則(通則 9203的相關要求。

    確認

    初次使用的潔凈實驗室應進行參數確認,確認參數包括物理參數、空氣懸浮粒子和微生物。潔凈實驗室若有超凈工作臺、空氣調節系統等關鍵設備發生重大變化時應重新進行參數測試。

    藥品潔凈實驗室物理參數的測試應當在微生物監測方案實施之前進行,確保操作順暢,保證設備系統的運行能力和可靠性。主要的物理參數包括高效空氣過濾器完整性,氣流組織、空氣流速(平均風速),換氣次數、壓差、溫度和相對濕度等。測試應在模擬正常檢測條件下進行。

    各級別潔凈環境物理參數建議標準及最長監測周期見表 1,必要時,各實驗室應根據潔凈實驗室使用用途、檢測藥品的特性等制定適宜的參數標準。物理參數測試方法參照《潔凈室施工及驗收規范》的現行國家標準中附錄 D3 高效空氣過濾器現場掃描檢漏方法、附錄 E12 氣流的檢測、附錄 E1 風量和風速的檢測、附錄 E2 靜壓差的檢測、附錄 E5 溫濕度的檢測進行。初次使用的潔凈實驗室其空氣懸浮粒子和微生物的確認及監測照以下監測進行。

    1:各級別潔凈環境物理參數建議標準

潔凈度級別

物理參數

過濾完整性

氣流組織

空氣流速(平均風速)

換氣次數

壓差

溫度

相對濕度

A

檢漏試驗監測周期24 個月

單向流
監測周期
24 個月

0.25-0.50m/s
監測周期
12 個月

-

潔凈區與非潔凈區之間壓差不小于10Pa;不同級別潔凈區之間的壓差不小于10Pa

檢測周期每周一次

20-24℃
監測周期
每次實驗

45-65%
監測周期
每次實驗

B

單向流
(靜態)
監測周期
24 個月
非單向流-

單向流(靜態)
0.25-0.50 m/s監測周期12 個月
非單向流
-

單向流-
非單向流
40-60h-1

監測周期
12 個月

C

非單向流

-

20-40h-1

D

非單向流

-

6-20h-1監測周期12 個月

    監測

    藥品潔凈實驗室應定期進行微生物監測,內容包括非生物活性的空氣懸浮粒子數和有生物活性的微生物監測, 其中微生物監測包括環境浮游菌和沉降菌監測,及關鍵的檢測臺面、人員操作服表面及 5 指手套等的微生物監測。

    當潔凈區有超凈工作臺、空氣調節系統等關鍵設備發生重大改變時應重新進行監測; 當微生物監測結果或樣品測定結果產生偏離,經評估潔凈區可能存在被污染的風險時,應對潔凈區進行清潔消毒后重新進行監測。

    1.監測方法

藥品潔凈實驗室懸浮粒子的監測照《醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法》的現行國家標準進行;沉降菌的監測照《醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法》的現行國家標準進行;浮游菌的監測照《醫藥工業潔凈室(區)浮游菌的測試方法》的現行國家標準進行。

    表面微生物測定是對環境、 設備和人員的表面微生物進行監測,方法包括接觸碟法和擦拭法。接觸碟法是將充滿規定的瓊脂培養基的接觸碟對規則表面或平面進行取樣, 然后置合適的溫度下培養一定時間并計數,每碟取樣面積約為 25 cm2,微生物計數結果以 cfu/碟報告;擦拭法是接觸碟法的補充,用于不規則表面的微生物監測,特別是設備的不規則表面。擦拭法是采用合適尺寸的無菌模板或標尺確定擦拭的面積,取樣后,將拭子置合適的緩沖液或培養基中,充分振蕩,然后采用適宜的方法計數,每個拭子取樣面積為約 25 cm2,微生物計數結果以 cfu/拭子報告。接觸碟法和擦拭法采用的培養基、 培養溫度和時間同浮游菌或沉降菌監測。表面菌測定應在實驗結束后進行。

    環境浮游菌、 沉降菌及表面微生物監測用培養基一般采用胰酪大豆胨瓊脂培養基(TSA), 必要時可加入適宜的中和劑,當監測結果有疑似真菌或考慮季節因素影響時, 可增加沙氏葡萄糖瓊脂培養基(SDA)。

    在藥品潔凈實驗室監控中,監測頻次及監測項目建議按表 2進行。

    2:推薦的藥品潔凈實驗室的監測頻次及監測項目

受控區域

采樣頻次

監測項目

無菌檢驗隔離系統

內部

每次實驗

空氣懸浮粒子、浮游菌沉降菌、表面微生物 手套)

相鄰外部

每半年一次

空氣懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物

 微生物潔凈實驗室

A

每次實驗

空氣懸浮粒子、浮游菌沉降菌、表面微生物( 手套及操作服)

B

每周一次

空氣懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物( 手套及操作服)

C

每季度一次

空氣懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物

D

每半年一次

空氣懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物

注:① 每月一次。工作臺面沉降菌的日常監測采樣點數不少于 3 個,且

每個采樣點的平皿數應不少于 1 個。

③ 每季度一次。每半年一次。

    如果出現連續超過糾偏限和警戒限、 關鍵區域內發現有污染微生物存在、空氣凈化系統進行任何重大的維修、消毒規程改變、設備有重大維修或增加、潔凈室(區)結構或區域分布有重大變動、引起微生物污染的事故、日常操作記錄反映出傾向性的數據時應考慮修改監測頻次。

    2.監測標準

    各潔凈級別空氣懸浮粒子的標準見表 3、微生物監測的動態標準見表 4。

    3:各潔凈級別空氣懸浮粒子的標準

潔凈度級別

懸浮粒子最大允許數/立方米

靜態

動態

≥ 0.5μ m

≥ 5.0μ m

≥ 0.5μ m

≥ 5.0μ m

A

3520

20

3520

20

B

3520

29

352000

2900

C

352000

2900

3520000

29000

D

3520000

29000

不作規定

不作規定

4:各潔凈級別環境微生物監測的動態標準(1)

潔凈度
級別

浮游菌
cfu/m3

沉降菌( φ90mm
cfu /4 小時(2)

表面微生物

接觸( φ55mm
cfu /

5 指手套
cfu /手套

A

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

D

200

100

50

注: (1)表中各數值均為平均值;(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于 4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。

    3. 警戒限和糾偏限

藥品潔凈實驗室應根據歷史數據,結合不同潔凈區域的標準,采用適宜的方法,制定適當的微生物監測警戒限和糾偏限。限度確定后,應定期回顧評價,如歷史數據表明環境有所改善,限度應作出相應調整以反映環境實際質量狀況。 表 5 列出了各級別潔凈環境微生物糾偏限參考值。

    5:各級別潔凈環境微生物糾偏限參考值

潔凈度級別

浮游菌糾偏限1cfu/m3

沉降菌糾偏限2 φ90mm,cfu/4 小時)

A

<13

<13

B

7

3

C

10

5

D

100

50

注:

1)數據表示建議的環境質量水平,也可根據檢測或分析方法的類型確定微生物糾偏限度標準。

2)可根據潔凈區域用途、檢測藥品的特性等需要增加沉降碟數。

3A 級環境的樣本,正常情況下應無微生物污染。

    4.數據分析及偏差處理

    4.1 數據分析

    應當對日常環境監測的數據進行分析和回顧, 通過收集的數據和趨勢分析,總結和評估潔凈實驗室是否受控,評估警戒限和糾偏限是否適合,評估所采取的糾偏措施是否合適。

    應當正確評估微生物污染,不僅僅關注微生物數量,更應關注微生物污染檢出的頻率, 往往在一個采樣周期內同一環境中多點發現微生物污染,可能預示著風險增加,應仔細評估。幾個位點同時有污染的現象也可能由不規范的采樣操作引起, 所以在得出環境可能失控的結論之前,應仔細回顧采樣操作過程。在污染后的幾天對環境進行重新采樣是沒有意義的, 因為采樣過程不具有可重復性。

    4.2 偏差處理

    當微生物監測結果超出糾偏限度時, 應當按照偏差處理規程進行報告、記錄、調查、處理以及采取糾正措施,并對糾正措施的有效性進行評估。

    5. 微生物鑒定

    建議對受控環境收集到的微生物進行適當水平的鑒定, 微生物菌群信息有助于預期常見菌群, 并有助于評估清潔/消毒規程、方法、清潔/消毒劑及微生物監測方法的有效性,尤其當超過監測限度時,微生物鑒定信息有助于污染源的調查。關鍵區域分離到的菌落應先于非關鍵區域進行鑒定。 微生物鑒定參照微生物鑒定指導原則(通則 9204)進行。

    微生物控制

    為了保證藥品潔凈實驗室環境維持適當的水平, 并處于受控狀態, 除保持空調系統的良好運行狀態,對設施進行良好維護,潔凈室內人員應嚴格遵守良好的行為規范,并定期進行環境監控。 減少人員干預比監測更有效。其次是通過有效控制人員和物品的移動,適當的控制溫度和濕度。微生物控制措施還包括良好的清潔和衛生處理,應定期對藥品潔凈實驗室進行清潔和消毒,應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況, 并在規定的有效期內使用,A/B 級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。 所采用的化學消毒劑應經過驗證或有證據表明其消毒效果,其種類應當多于一種,并定期進行更換以防止產生耐受菌株。不得用紫外線消毒代替化學消毒。必要時,可采用熏蒸等適宜的方法降低潔凈區的衛生死角的微生物污染, 并對熏蒸劑的殘留水平進行驗證。


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