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《中國藥典》2015年版,通則9202 非無菌藥品微生物限度檢查指導原則

更新日期:2019-10-10 13:43:43 點擊率:

《中國藥典》2015年版,通則9202 非無菌藥品微生物限度檢查指導原則.PDF


為更好應用非無菌產品微生物限度檢查:微生物計數法(通則 1105) 、非無菌產品微生物限度檢查:控制菌檢查法(通則 1106) 及非無菌藥品微生物限度標準 (通則 1101),特制定本指導原則。

非無菌藥品中污染的某些微生物可能導致藥物活性降低, 甚至使藥品喪失療效,從而對患者健康造成潛在的危害。因此,在藥品生產、貯藏和流通各個環節中,藥品生產企業應嚴格遵循 GMP 的指導原則,以降低產品受微生物污染程度。非無菌產品微生物計數法、 控制菌檢查法及藥品微生物限度標準可用于判斷非規定無菌制劑及原料、輔料是否符合藥典的規定,也可用于指導制劑、原料、輔料微生物質量標準的制定,及指導生產過程中間產品微生物質量的監控。本指導原則將對微生物限度標準和方法中的特定內容及標準的應用做進一步的說明。

1.非無菌藥品微生物限度檢查中,受控的潔凈環境是指不低于 GMP 現行版要求的 D 級潔凈環境。

2. 非無菌藥品微生物限度檢查過程中,如使用表面活性劑、滅活劑及中和劑,在確定其能否適用于所檢樣品及其用量時,除應證明該試劑對所檢樣品的處理有效外,還須確認該試劑不影響樣品中可能污染的微生物的檢出(即無毒性), 因此無毒性確認試驗的菌株不能僅局限于驗證試驗菌株, 而應當包括產品中可能污染的微生物。

3.供試液制備方法、抑菌成分的消除方法及需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數計數方法應盡量選擇微生物計數方法中操作簡便、快速的方法,同時,所選用的方法應避免損傷供試品中污染的微生物。對于抑菌作用較強的供試品,在供試品溶液性狀允許的情況下,應盡量選用薄膜過濾法進行試驗。

4.對照培養基系指按培養基處方特別制備、質量優良的培養基,用于培養基適用性檢查,以保證藥品微生物檢驗用培養基的質量。對照培養基由中國食品藥品檢定研究院研制及分發。

5.進行微生物計數方法適用性試驗時,若因沒有適宜的方法消除供試品中的抑菌作用而導致微生物回收的失敗, 應采用能使微生物生長的更高稀釋級供試液進行方法適用性試驗。此時更高稀釋級供試液的確認要從低往高的稀釋級進行,最高稀釋級供試液的選擇根據供試品應符合的微生物限度標準和菌數報告規則而確定,如供試品應符合的微生物限度標準是 1g 需氧菌總數不得過 103cfu,那么最高稀釋級是 1∶10-3。

若采用允許的最高稀釋級供試液進行驗證試驗還存在 1 株或多株試驗菌的回收率達不到要求,那么應選擇回收情況最接近要求的方法進行供試品的檢測。如某種產品對某試驗菌有較強的抑菌性能,采用薄膜過濾法的回收率為 40%,而采用培養基稀釋法的回收率為 30%,那么應選擇薄膜過濾法進行該供試品的檢測。在此情況下,生產單位或研制單位應根據原輔料的微生物質量、生產工藝及產品特性進行產品的風險評估, 以保證檢驗方法的可靠性, 從而保證產品質量。

6.控制菌檢查法沒有規定進一步確證疑似致病菌的方法。若供試品檢出疑似致病菌,確證的方法應選擇已被認可的菌種鑒定方法,如細菌鑒定一般依據《伯杰氏細菌鑒定手冊》。

7. 藥品微生物檢查過程中, 如果藥典規定的微生物計數方法不能對微生物在規定限度標準的水平上進行有效的計數,那么應選擇經過驗證的、且檢測限盡可能接近其微生物限度標準的方法對樣品進行檢測。

8.用于手術、燒傷及嚴重創傷的局部給藥制劑應符合無菌檢查法要求。對用于創傷程度難以判斷的局部給藥制劑,若沒有證據證明藥品不存在安全性風險,那么該藥品應符合無菌檢查法要求。

9. 藥品微生物限度標準中,藥用原料、 輔料及中藥提取物僅規定檢查需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數。因此,在制定其微生物限度標準時,應根據原輔料的微生物污染特性、用途、相應制劑的生產工藝及特性等因素,還需控制具有潛在危害的致病菌。

10.對于《中國藥典》 2015 年版制劑通則項下有微生物限度要求的制劑,微生物限度為必檢項目;對于只有原則性要求的制劑(如化學藥品的:丸劑、口服片劑、膠囊劑、顆粒劑),應對其被微生物污染的風險進行評估。在保證產品對患者安全的前提下, 通過回顧性驗證或在線驗證積累的微生物污染數據表明每批均符合微生物限度標準的要求,那么可不進行批批檢驗,但必須保證每批最終產品均符合微生物限度標準規定。上述固體制劑若因制劑本身及工藝的原因導致產品易受微生物污染,應在品種項下列出微生物限度檢查項及微生物限度標準,如生化類制劑。

11.制定藥品的微生物限度標準時,除了依據非無菌藥品微生物限度標準(通則 1101)外,還應綜合考慮原料來源、性質、生產工藝條件、給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素,提出合理安全的微生物限度標準,如特殊品種以最小包裝單位規定限度標準。必要時,某些藥品為保證其療效、穩定性及避免對患者的潛在危害性, 應制定更嚴格的微生物限度標準, 并在品種項下規定。

說明:

1. 微生物限度檢查法應用指導原則收載于《中國藥典》一、二部附錄中,內容不同。

2.本稿是 2010 年版微生物限度檢查法應用指導原則的內容修訂稿,在二部的基礎上保留了一部的內容。

3.根據非無菌產品微生物限度檢查微生物計數法、控制菌檢查、非無菌藥品微生物限度標準的修訂情況,增加了標準執行和方法應用的相關指導內容。


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