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《中國藥典》2015年版,通則1121 抑菌效力檢查法

更新日期:2019-10-10 13:43:45 點擊率:

《中國藥典》2015年版,通則1121 抑菌效力檢查法.PDF


抑菌劑是指抑制微生物生長的化學物質,有時也稱防腐劑。抑菌效力檢查法系用于測定無菌及非無菌制劑的抑菌活性, 用于指導生產企業在研發階段制劑中抑菌劑濃度的確定。

如果藥物本身不具有充分的抗菌效力, 那么應根據制劑特性(如水溶性制劑)添加適宜的抑菌劑, 以防止制劑在正常貯藏或使用過程中可能發生的微生物污染和繁殖使藥物變質而對使用者造成危害,尤其是多劑量包裝的制劑。

在藥品生產過程中,抑菌劑不能用于替代藥品生產的 GMP 管理,不能作為非無菌制劑降低微生物污染的唯一途徑, 也不能作為控制多劑量包裝制劑滅菌前的生物負載的手段。所有抑菌劑都具有一定的毒性,制劑中抑菌劑的量應為最低有效量。同時,為保證用藥安全,成品制劑中的抑菌劑有效濃度應低于對人體有害的濃度。

抑菌劑的抗菌效力在貯存過程中有可能因藥物的成分或包裝容器等因素影響而變化,因此,應驗證成品制劑中的抑菌劑效力在效期內不因貯藏條件而降低。

本試驗方法和抑菌劑抑菌效力判斷標準用于包裝未啟開的成品制劑。

培養基

培養基的制備

胰酪大豆胨液體培養基、胰酪大豆胨瓊脂培養基、沙氏葡萄糖液體培養基、沙氏葡萄糖瓊脂培養基照無菌檢查法(通則 1101)制備。

培養基的適用性檢查

抑菌效力測定用培養基應進行培養基的適用性檢查,包括成品培養基、由脫水培養基或按處方配制的培養基均應檢查。

菌種試驗所用的菌株傳代次數不得超過 5 代(從菌種保藏中心獲得的干燥菌種為第 0 代),并采用適宜的菌種保藏技術進行保存,以保證試驗菌株的生物學特性。培養基適用性檢查的菌種及新鮮培養物的制備見表 1。

1 培養基適用性檢查、方法適用性試驗、抑菌效力測定用的試驗菌制備

試驗菌株

試驗培養基

培養溫度

培養時間

金黃色葡萄球菌
(Staphylococcus aureus)
CMCC(B)26 003

胰酪大豆胨瓊脂
培養基或胰酪大
豆胨液體培養基

3035

1824小時

銅綠假單胞菌
(Pseudomonas
aeruginosa
CMCC(B)10 104

胰酪大豆胨瓊脂
培養基或胰酪大
豆胨液體培養基

3035

1824小時

大腸埃希菌
(Escherichia coli)
CMCC(B)44 102

胰酪大豆胨瓊脂
培養基或胰酪大
豆胨液體培養基

3035

1824小時

白色念珠菌
(Candida albicans)
CMCC(F) 98 001

沙氏葡萄糖瓊脂
培養基或沙氏葡
萄糖液體培養基

2025

24-48小時

黑曲霉
(Aspergillusniger)
CMCC(F) 98 003

沙氏葡萄糖瓊脂
培養基或沙氏葡
萄糖液體培養基

2025

57天或直到
獲得豐富的孢


菌液制備 取金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、白色念珠菌的新鮮培養物用pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或0.9%無菌氯化鈉溶液制成適宜濃度的菌懸液。取黑曲霉的新鮮培養物加入35ml0.05%(ml/ml)聚山梨酯80pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或0.9%無菌氯化鈉溶液,將孢子洗脫。然后,采用適宜方法吸出孢子懸液至無菌試管內,用含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或0.9%無菌氯化鈉溶液制成適宜濃度的孢子懸液。

菌液制備后若在室溫下放置,應在 2 小時內使用;若保存在 28℃,可在24 小時內使用。黑曲霉孢子懸液可保存在 28℃,在驗證過的貯存期內使用。適用性檢查分別接種不大于 100cfu 的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌的菌液至胰酪胨大豆瓊脂培養基, 每株試驗菌平行制備 2 個平板, 混勻,凝固,置 3035℃培養不超過 3 天,計數;分別接種不大于 100cfu 的白色念珠菌、黑曲霉的菌液至沙氏葡萄糖瓊脂培養基,每株試驗菌平行制備 2 個平板,混勻,凝固,置 2025℃培養不超過 5 天,計數;同時,用對應的對照培養基替代被檢培養基進行上述試驗。

結果判定若被檢培養基上的菌落平均數不小于對照培養基上菌落平均數的70%,且菌落形態大小與對照培養基上的菌落一致,判該培養基的適用性檢查符合規定。

抑菌效力測定

菌種抑菌效力測定用菌種見表 1,若需要,制劑中常見的污染微生物也可作為試驗菌株。

菌液制備新鮮菌體培養見表 1,銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色念珠菌若為瓊脂培養物,加入適量的 0.9%無菌氯化鈉溶液將瓊脂表面的培養物洗脫,并將菌懸液移至無菌試管內,用 0.9%無菌氯化鈉溶液稀釋并制成每 1ml 含菌數約為 108cfu 的菌懸液; 若為液體培養物, 離心收集菌體, 用 0.9%無菌氯化鈉溶液稀釋并制成每 1ml 含菌數約為 108cfu 的菌懸液。取黑曲霉的新鮮培養物加入 35ml 0.05%(ml/ml)聚山梨酯 80 0.9%無菌氯化鈉溶液,將孢子洗脫, 然后, 用適宜方法吸出孢子懸液至無菌試管內, 加入適量的含 0.05%(ml/ml)聚山梨酯 80 0.9%無菌氯化鈉溶液制成每 1ml 含孢子數 108cfu 的孢子懸液。測定 1ml 菌懸液中所含的菌數。

菌液制備后若在室溫下放置,應在 2 小時內使用;若保存在 28℃,可在24 小時內使用。黑曲霉的孢子懸液可保存在 28℃,在 1 周內使用。

供試品接種抑菌效力可能受試驗用容器特征的影響,如容器的材質、形狀、體積及封口的方式等。因此,只要供試品每個包裝容器的裝量足夠試驗用,同時容器便于按無菌操作技術接入試驗菌液、混合及取樣等,一般應將試驗菌直接接種于供試品原包裝容器中進行試驗。若因供試品的性狀或每個容器裝量等因素需將供試品轉移至無菌容器時,該容器的材質不得影響供試品的特性(如吸附作用),特別應注意不得影響供試品的 pH 值, pH 值對抑菌劑的活性影響很大。

取包裝完整的供試品至少 5 份,直接接種試驗菌,或取適量供試品分別轉移至 5 個適宜的無菌容器中(若試驗菌株數超過 5 株,應增加相應的供試品份數),每一容器接種一種試驗菌, 1g 1ml 供試品中接菌量為 105106cfu,接種菌液的體積不得超過供試品體積的 1%,充分混合,使供試品中的試驗菌均勻分布,然后置 2025℃避光貯存。

存活菌數測定根據產品類型,按表 2-1、表 2-2、表 2-3 規定的間隔時間,分別從上述每個容器中取供試品 1ml(g),測定每份供試品中所含的菌數,測定細菌用胰酪胨大豆瓊脂培養基,測定真菌用沙氏葡萄糖瓊脂培養基。存活菌數測定方法及方法適用性試驗照非無菌產品微生物限度檢查:微生物計數法(通則 1105進行,方法適用性試驗用菌株見表 1,菌液制備同培養基適用性檢查,方法適用性試驗試驗菌的回收率不得低于 70%。根據存活菌數測定結果,計算 1ml(g)供試品各試驗菌所加的菌數及各間隔時間的菌數,并換算成 lg 值。

結果判斷供試品抑菌效力評價標準見表 2-1、表 2-2、表 2-3,表中的減少的 lg 是指各間隔時間測定的菌數 lg 值與 1ml(g)供試品中接種的菌數 lg 值的相差值。表中“A”是指應達到的抑菌效力標準,特殊情況下,如抑菌劑可能增加不良反應的風險,則至少應達到“B”的抑菌效力標準。

2 -1 注射劑、眼用制劑、用于子宮和乳腺的制劑抑菌效力判斷標準

減少的 lg

6h

24h

7d

14d

28d

細菌

A

2

3

-

-

NR

B

-

1

3

-

NI

真菌

A

-

-

2

-

NI

B

-

-

-

1

NI









NR:試驗菌未恢復生長。

NI:未增加,是指對前一個測定時間,試驗菌增加的數量不超過 0.5 lg。

2 -2 耳用制劑、鼻用制劑、皮膚給藥制劑、吸入制劑抑菌效力判斷標準

減少的 lg

2d

7d

14d

28d

細菌

A

2

3

-

NI

B

-

-

3

NI

真菌

A

-

-

2

NI

B

-

-

1

NI









NI:未增加,是指對前一個測定時間,試驗菌增加的數量不超過 0.5 lg。

2 -3 口服制劑、 口腔粘膜制劑、直腸給藥制劑的抑菌效力判斷標準

減少的lg

14d

28d

細菌

3

NI

真菌

1

NI

NI:未增加,是指對前一個測定時間,試驗菌增加的數量不超過 0.5 lg。


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